9h 30 : Accueil

9h45 : Projets et communications de recherche fondamentale

Etude de la variation du nombre de copies des gènes TollLike Récepteurs TLR7/8 chez les hommes atteints de SSc
Kanaan S, Doua F, Azzouz D, Farge D, Hachulla E ,Cabane J, Allanore Y, Granel B, Auger I,Martin M, Balandraud N, Roudier J,Lambert N
Présentation disponible

Comparing HLA shared epitopes in French Caucasian patients with scleroderma.
Azzouz D, Rak J.M, Fajardy I, Allanore Y, Tiev K, Fargel D, Martin M, Kanaan S, Pagni P, Hachulla E, Harlé J.R, Didelot R, Granel B, Cabane J, Roudier J, Lambert N
Présentation disponible

TGF-ß increases Interleukin-13 (IL-13) synthesisvia GATA-3 transcription factor in T lymphocytes from patients with SSc.
Baraut J, Farge D, Francette J, Masse I, Mada E, Durant C, Lamartine J, Verrechia F , Michel L

Rôle du Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase-3 dans la SSc.
Solanilla A, Villeneuve J, Lepreux S, Constans J , Ripoche J

Utilisation des cellules souches mesenchymateuse pour le traitement de la SSc.
D Farge (PHRC 2011)
Présentation disponible

Utilisation des progéniteurs endotheliaux pour le traitement des ulcérations digitales au cours de la SSc.
Sevestre MA (PHRC 2010)
Présentation disponible

Evaluation de l’effet de la réinjection s/cutanée de la fraction vasculaire stromale autologue d’origine adipeuse au niveau des mains chez les patients atteints de SSc.
Ould Ali D, Magalon G, Frances Y, Granel B
Présentation disponible

11 h 15 : Pause

11 h 30 : Current views on the pathogenesis of Scleroderma: Mesenchymal progenitors in tissue repair and fibrosis
Pr D. ABRAHAM (Londres)

12 h30 : Orientations stratégiques et état d’avancement des travaux du PNMR2.
Pr S. SARNACKI (Necker PNMR2)

13h00 : Déjeuner Sur Place

14hoo: Specific features of Juvenile Scleroderma
Pr Y Foeldari (Hamburg)

14h45 : Projets de recherche clinique

Crise rénale sclérodermique : amélioration du pronostic par adjonction de Bosentan au traitement de référence de la maladie.
Berezné A
Présentation disponible

Syndrome emphysème – fibrose et SSc : étude cas-contrôle. 
Cottin V, Mouthon L

SCLEROCYC : Cyclophosphamide intra-veineux dans le traitement des pneumopathies infiltrantes diffuses associées à la SSc
Mouthon L, Launay D
Présentation disponible

SEDUCE (évaluation de l’effet du SILDENAFIL dans la cicatrisation des ulcères digitaux de la sclérodermie) : Etat d’avancement.
Hachulla E.
Présentation disponible

Protocole POMALIDOMIDE dans la pneumopathie infiltrative de la SSc.
E Hachulla

Etude cas témoins sclérodermie et myosite à inclusions, versus scléromyosite.
Launay D
Présentation disponible

Traitement de la calcinose de la sclérodermie par le thiosulfate : proposition d’un registre.
Bienvenu B, Sailler L.

Etude européenne observationnelle des effets du traitement des sclérodermies systémiques cutanées diffuses précoces (ESOS).
Mouthon L
Présentation disponible

Scléro-Glivec (phase II double-aveugle) : l’imatinib mesylate vs placebo dans la ss.
Prey S, Ezzedine K, Doussau A, Grandoulier A, Barcat D, Chatelus E, Diot E, Durant C, Hachulla E, Ibba-Muller D, Kostrzewa E, Quemeneur T, Paul C, Schaeverbeke T, Seneschal J, Solanilla A, Sparsa A, Bouchet S, Lepreux S,Taïeb A

16h35 : Pause

16h50 : Communications

Utilisation du bosentan en prévention des ulcères digitaux de la SSc. Etude française rétrospective de 89 patients traités depuis 2007.
Agard C, Carpentier P, Mouthon L, Clerson P, Gressin V, Bérezné A , Chatelus E, Khau Van A, Quéré I , Sibilia J ,Hachulla E.

L’ulcère digital ischémique : complication fréquente et sévère de la SSc : données à l’inclusion de la cohorte ECLIPSE.
Richard M, Carpentier P , Clerson P, Lok , Puzenat E, Gressin V , Hachulla E, Bérezné A Diot E, Khau Van Kien A, Sparsa A, Maillard C , Mouthon L

Sévérité de l’impact des ulcères digitaux sur les activités quotidiennes et professionnelles. Résultats du registre « Digital Ulcers Observatory » (DUO).
Guillevin L, Denton CP , Hunsche E , Rosenberg D , Schwierin B , Silke My, Krieg T , Matucci-Cerinic M
Présentation disponible

Sclérodermie sytstémique plus sévère en cas d’ulcères digitaux actifs : Résultats du registre DUO. Guillevin L, Denton CP , Hunsche E, Rosenberg D , Schwierin B , Silkey M, Krieg T , Matucci-Cerinic M
Présentation disponible

17h30 : Assemblée Générale du GFRS

• FESCA (Federation of European Scleroderma Association).
• Association des Sclérodermiques de France (ASF)
• AFL + Maladies rares ;
• Association Française Sjögren

A St Louis, nouveau siège du Groupe Français de Recherche sur la Sclérodermie, le mercredi 29 juin 2011

Téléchargez le programme ici

9h00 – 9h15: accueil des participants – ouverture

Première partie: Recherche fondamentale

• Pr Fred Wigley (Baltimore) « Whats’s wrong with scleroderma vessels and what can we do about it? »
• Communications libres

Deuxième partie

• Compte-rendu de l’ACR par Yannick Allanore

Pause déjeuner 

Troisième partie : Recherche clinique 

• Pr Yannick Allanore(Paris-Cochin) : résultats du protocole Genesys
• Communications libres

Assemblée générale du GFRS : 18h – 18h30

B. Granel ,

L’explication de la prédominance féminine des maladies autoimmunes, comme la sclérodermie systémique (SSc) (sexe ratio de 12F/1H) et les thyroïdopathies autoimmunes (TAI) (sexe ratio de 10F/1H), n’est pas connue. Elle fait appel au rôle encore peu connu des hormones sexuelles sur le système immunitaire. En dehors des facteurs hormonaux, le terrain génétique influence aussi le développement des maladies autoimmunes. Ceci est démontré par les formes familiales de maladies autoimmunes, la fréquence accrue d’autoanticorps chez les apparentés et la concordance entre jumelles monozygotes. Le chromosome X comporte un grand nombre de gènes impliqués dans la détermination du niveau d’hormones sexuelles et dans le maintien de la tolérance immune. Ainsi certains gènes portés par le chromosome X pourraient favoriser l’autoimmunité, comme en témoigne la fréquence élevée des maladies autoimmunes du syndrome de Turner (XO).

Les auteurs de cet article ont analysé la fréquence de la monozomie X dans les leucocytes de femmes atteintes de SSc (n=44, âge moyen 58 ans), de TAI (n=44, âge moyen 48 ans) et de femmes saines (n=73, âge moyen 50 ans). L’analyse de la monosomie X était pratiquée sur les leucocytes grâce à un marquage en FISH (fluorescence in situ hybridization). Pour chaque sujet, environ 500 noyaux étaient analysés et le taux de monosomie X était exprimé en ratio du nombre de noyaux monosomiques/nombre total de noyaux étudiés multiplié par 100. Le taux de monosomie X augmentait avec l’âge (de façon similaire dans les 3 groupes) et ceci a nécessité de tenir compte de l’âge dans la comparaison des ratios. Le taux de monosomie était significativement plus élevé dans les leucocytes de SSc (6,2 +/- 0,3%) et de TAI (4,3 +/-0,3%) que chez les femmes témoins (2,9 +/- 0,2%, p< 0,0001). Aucune différence significative n’a été observée entre les sous groupes de SSc (forme cutanée limitée et diffuse) et de TAI (Basedow ou Hashimoto). L’analyse des sous populations leucocytaires a montré que la monosomie X était plus fréquente dans les cellules immunitaires (lymphocytes T et B), que dans les monocytes/macrophages, polynucléaires ou cellules NK. Enfin, les cellules ayant une monosomie X ne portaient pas le chromosome Y et ne pouvaient donc pas être chimériques (étude de 11 femmes ayant un enfant de sexe masculin).

Les auteurs de cet article avaient précédemment rapporté une fréquence élevée de monosomie X dans la cirrhose biliaire primitive. Leur hypothèse est qu’un défaut du chromosome X serait un trait commun aux maladies autoimmunes. Ce défaut provoquerait une fréquence accrue de phénomènes autoimmuns et expliquerait la prédominance féminine de ces maladies. Cela ne serait donc pas spécifique à la SSc. Ce défaut du chromosome X serait responsable d’un déséquilibre entre gènes protecteurs et gènes prédisposant à l’autoimmunuté. Par exemple, ce défaut pourrait induirait une perte de la tolérance au soi ou une accélération des phénomènes autoimmuns. La liste des gènes codés par le chromosome X est longue et contient des gènes impliqués dans le développement du système immunitaire (cf fréquences des syndromes d’immunodéficiences liés à l’X) et dans la régulation de l’apoptose. Des loci de susceptibilité situés en Xp11 et Xq21 ont été associés à la maladie de Basedow. Des hypothèses concernant l’apparition de la monosomie X sont proposées : altération de la fonction des centromères, accélération du processus de vieillissement avec accumulation d’erreurs au niveau des mitoses, effet de facteurs toxiques environnementaux ou de facteurs constitutionnels génétiques. Enfin, la monosomie X empêche l’inactivation de l’X (processus qui rend silencieux un des deux chromosomes X chez la femme, pour compenser le double dosage de gènes liés à l’X, en comparaison à l’homme). Un déséquilibre de cette inactivation pourrait rendre compte de l’apparition de phénomènes autoimmuns.

Clinical Features of Scleroderma Patients With or Without Prior or Current Ischemic Digital Ulcers: Post-Hoc Analysis of a Nationwide Multicenter Cohort (ItinerAIR-Sclerodermie). 
Tiev KP, Diot E, Clerson P, Dupuis-Siméon F, Hachulla E, Hatron PY, Constans J, Cirstéa D, Farge-Bancel D, Carpentier PH.
J Rheumatol. 2009 Jun 1. [Epub ahead of print]
(Abstract)

Professeur Jean Cabane,

Les ulcères digitaux sont une des manifestations fréquentes touchant la moitié des patients victimes de sclérodermie systémique, mais les caractéristiques cliniques des patients qui en souffrent n’ont jusqu’ici pas été bien décrites. Cette étude transversale d’une grande cohorte de patients sclérodermiques a permis la comparaison des patients avec ulcères digitaux passés ou présents avec ceux qui en sont indemnes. L’étude ITINERAIR – sclérodermie a inclus 599 patients dont 317 avaient des ulcères présents ou passés. Comparés aux patients sans ulcères digitaux, ces patients étaient plus souvent des hommes, avec une altération de la diffusion pulmonaire (DLCO), et des scores de Rodnan de sclérose cutanée supérieurs. En analyse multivariée, les facteurs suivants étaient associés significativement avec les ulcères digitaux : sexe masculin, début précoce de la sclérodermie, la durée de la sclérodermie, le score de Rodnan élevé, et la présence d’anticorps anti-topoisomérase I. On pourrait confirmer ces facteurs de risque dans une étude longitudinale prospective pour aboutir à un traitement plus précoce et plus efficace de ces troubles.

Bérezné A, Ranque B, Valeyre D, Brauner M, Allanore Y, David Launay, et al.
Therapeutic Strategy Combining Intravenous Cyclophosphamide Followed by Oral Azathioprine to Treat Worsening Interstitial Lung Disease Associated with Systemic Sclerosis: A Retrospective Multicenter Open-label Study.
J Rheumatol. 2008 May 1. [Epub ahead of print]
(Abstract)

David Launay,

Depuis 1993, plusieurs études rétrospectives ont rapporté un effet bénéfique du cyclophosphamide soit intra-veineux, soit oral, parfois en association avec les corticoïdes, permettant d’améliorer notamment les épreuves fonctionnelles respiratoires et/ou le scanner thoracique à un an dans la pneumopathie infiltrante diffuse de la sclerodermie systémique (PID-SSc) (Silver RM. J Rheumatol 1993;20:838-44 ; White B. Ann Intern Med. 2000;132:947-54). Les résultats des 2 études randomisées prospectives contre placebo évaluant le cyclophosphamide dans la PID sont cependant plus contradictoires et plus modestes (étude américaine SLS (Scleroderma Lung Study) et étude anglaise Fast (Fibrosing alveolitis in scleroderma trial). Ces études incluaient tous les patients ayant une PID-SSc sans distinction de leur évolutivité. A l’exception de 10 des 14 patients de l’étude de Silver (Silver RM. J Rheumatol 1993;20:838-44), aucun patient inclus dans les études rétrospectives ou prospectives n’ont été sélectionnés sur la base d’une progression de la PID-SSc, ce qui pourrait expliquer les difficultés rencontrées pour démontrer un bénéfice significatif, sur le plan clinique, du cyclophosphamide.

Pour évaluer si le cyclophosphamide peut bénéficier aux patients ayant une PID-SSc qui s’aggrave, cette étude a colligé de manière rétrospective 27 patients ayant reçu un traitement par cyclophosphamide intra-veineux pendant six mois, suivi par de l’azathioprine pendant 18 mois dans le cadre d’une PID-SSc. Pour être inclus, les patients devaient avoir une PID-SSc définie sur le scanner thoracique en coupes fines et avoir une dégradation des épreuves fonctionnelles respiratoires significative, c’est-à-dire une baisse de la CV et/ou de la capacité pulmonaire totale (CPT) de plus de 10% et/ou une diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) de plus de 15% sur les 12 mois précédents. Concernant les caractéristiques cliniques de base de ces patients, 74% avait une forme diffuse de la maladie, et 60% des anticorps anti-Scl 70. La CV moyenne était de 67±19%, et la DLCO moyenne de 38±10%. Avant le traitement par le cyclophoshamide, la diminution moyenne annuelle de la CV était de -12±12%, de la CPT de -11±10%, de la DLCO de -20±18%.

Après six mois de traitement, la PID était améliorée chez 7 patients (26%), stabilisée chez 12 patients (44%), et aggravée chez 8 patients (30%). Parmi les 19 répondeurs, 15 (79%) ont reçu de l’azathioprine en relais, tandis que 4 n’ont reçu aucun traitement, hormis de la prednisone à faible dose. Parmi les 8 patients dont la maladie s’est aggravée après le cyclophoshamide, 5 ont reçu du mycophenolate mofetil, 2 g/jour et 3 de l’azathioprine. A deux ans, seul un des 27 patients a été perdu de vue. La maladie était améliorée chez 6 patients (22,2%), stabilisée chez 8 (29,6%), et aggravée chez 13 (48,2%), incluant les 3 patients qui étaient décédés, et le patient qui était perdu de vue. De manière globale, le cyclophosphamide intra-veineux suivi de l’azathioprine améliorait ou stabilisait 70% des patients à six mois, et 52% des patients à deux ans. De manière intéressante, la pente annuelle de perte de la CV était significativement moins importante après le cyclophoshamide, qu’avant.

Un bénéfice similaire était également observé pour la pente de décroissance de la CPT et de la DLCO.

Cette étude montre qu’une stratégie utilisant le cyclophoshamide par voie intra-veineuse, suivie d’un traitement par azathioprine permettait à six mois de stabiliser ou d’améliorer les épreuves fonctionnelles respiratoires chez 70% des patients avec une PID-SSc qui était en train de s’aggraver, et 52% à deux ans.